Сюжетно четвертая часть является прямым продолжением Command & Conquer 3: Tiberium Wars и финальной главой саги о Тибериме. На дворе 2062-ой год, человечество опять на грани вымирания – проклятый тибериум делает земельку непригодной для жизни гомосапиенсов и уже через шесть лет вся планета станет общей могилой человечества. По такому поводу даже непримиримый Кейн, лидер братства NOD, идет на переговоры с GDI, чтобы совместными усилиями остановить распространение тибериума. Хотя понятно – ни к чему хорошему этот временный союз не приведет. Это же все-таки Кейн. В Command & Conquer 4, естественно, будут две кампании - за GDI и NOD, которые можно проходить как в одиночку, так и в «кооперативе». Мультиплеерная часть предложит новый режим «5 на 5», залог победы в котором будет зависеть от командных действий и выполнения заданий, выдаваемых по ходу сражения.

В 2062 году человечество находилось на грани вымирания. Из-за тиберия - таинственного инопланетного минерала, который заразил Землю и стал причиной кровопролитной войны между Глобальным Советом Безопасности (ГСБ) и «Братством НОД», планета практически опустела. В самый разгар кризиса Кейн, лидер «Братства НОД», сообщил ГСБ, что он разработал систему, которая позволит контролировать тиберий и использовать его силу. Однако для создания сети управления тиберием Кейну нужна была помощь ГСБ. Таким образом, две противоборствующие группировки объединили усилия с тем, чтобы предотвратить исчезновение человечества с лица Земли.